Arquivos do Mudi, v. 26, n. 1, p. 131 - 142, ano 2022
Aceito em: 18/01/2021 Publicado em: 15/04/2022
Esta revista possuiLicençaCCBY-NC
STRATEGIES FOR THE OPTIMIZATION OFTHE USE OF VANCOMYCIN IN THE THERAPY
OF INFECTIONS CAUSED BY METICILLIN RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Abstract
Infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) are common and have high levels of
mortality, especially in hospitalized patients. Vancomycin is among the drugs of choice for the treatment of
such infections. In view of therapeutic limitations and the emergence of resistance, strategies to optimize the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin are necessary. The objective of this study was to
study therapeutic strategies to optimize vancomycin treatment. AUC/MIC> 400 is a proposed measure to
optimize the effectiveness of MRSA treatment, however this strategy is not routine in clinical practice due to
technicallimitations. Theminimumconcentration between 16-20 mg/Land themaximumof80 mg/Lisusually
standardized to ensure the effectivenessofthetreatmentand to minimizeadverseeffects. In addition, to reduce
the nephrotoxicity caused by vancomycin, the continuous infusion regimen is proposed which favors the
efficacy of the treatment.
Keywords: Pharmacokinetics;pharmacodynamics;MRSA; continuous infusion.
ARTIGO ORIGINAL
ESTRATÉGIAS PARAA OTIMIZAÇÃO DO USO DA VANCOMICINA
NA TERAPIADE INFECÇÕES CAUSADAS POR
STAPHYLOCOCCUS AUREUSRESISTENTESÀ METICILINA
Lucas Casagrande
Universidade Estadual de Maringá
Resumo
Infecções por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
(MRSA) são frequentese possuemelevados níveisde mortalidade,
principalmente em pacientes hospitalizados. A vancomicina está
entre as drogas de escolha para o tratamento de tais infecções.
Tendo em vista as limitações terapêuticas e o surgimento de
resistência fazem-se necessário estratégias para otimizar a
farmacocinética e a farmacodinâmicada vancomicina. O objetivo
deste trabalho foi estudar estratégias terapêuticas para otimizar o
tratamento com vancomicina. A AUC/MIC>400 é uma medida
proposta para otimizar a efetividade do tratamento do MRSA, no
entanto estaestratégianão é rotinana práticaclínicaemvirtudedas
limitações técnicas. A concentração mínima entre 16-20 mg/L e a
máxima de 80 mg/L é geralmente padronizada para garantir a
eficáciado tratamento eminimizarosefeitosadversos. Alémdisso,
a fim de reduzir a nefrotoxicidade causada pela vancomicina
propõem-se o regime de infusão contínua que favorece a eficácia
do tratamento.
Palavras-chave: Farmacocinética; farmacodinâmica; MRSA;
infusão contínua.
Maria José Pastre
Universidade Estadual de Maringá
Carla Cristina de Oliveira Bernardo
Universidade Estadual de Maringá
Silvana Martins Caparroz Assef
Universidade Estadual de Maringá
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ARTIGO ORIGINAL
WHITE; FRIEDRICH, 2007).
crescendo exponencialmente (STEINKRAUS;
1. INTRODUÇÃO cenário resulta em maior período de internação
hospitalar, alémde maiorescustos associadosà
Infecçõeshospitalarescausadasassistênciaàsaúde(ANTONANZAS;
Staphylococcusaureus (S. aureus) destacam-seLOZANO; TORRES, 2015).
pelos elevados índices de morbidade eTendoemvistaaslimitações
mortalidade especialmente em unidades de terapêuticas para o tratamento das infecções
terapia intensiva (UTIs) (SPATENKOVA et causadas por MRSA, VISA e VRSA, é muito
al., 2018). As infecções por S. aureus são importante otimizar afarmacocinética e
rotineiramente classificadas em: S. aureus farmacodinâmica(PK/PD)dosantimicrobianos
sensíveis a meticilina (MSSA) e as S. aureus disponíveis. A terapiacom vancomicina, e suas
resistentes a meticilina (MRSA) (SIDDIQUI; associações, é frequentemente a escolha
WHITTEN, 2018). Além destas, os S aureus terapêuticaem casos de infecçõescausadas por
com resistência intermediária à vancomicina MRSA (ÁLVAREZ et al., 2016).
(VISA) e S aureus resistentes à vancomicina A vancomicina é um glicopeptídeo e
(VRSA) são de grande importância e vem possui atividade contra a maioria dos
organismos
gram-positivos,
incluindo
estafilococos
resistentes
à
Estima-se que infecções por MRSApenicilina(ÁLVAREZ et al., 2016). A melhor
tenham causado, nos Estados Unidos, cerca deatividade antiestáfilocócicas proposto para a
80.000 infecções graves e aproximadamentevancomicina consiste pela área sob a curva de
11.000 mortes por ano (YOU et al., 2018). Noconcentração ao longo de 24 horas sobre a
Brasil, sugere-se que 50% de todos os isoladosconcentração inibitória mínima (AUC
0–24
/
de S aureus em infecções hospitalares são porMIC), ao invésdo tempo acimada MIC (LIU et
MRSA (PEREZ; D’AZEVEDO, 2008). Limaal., 2017). Contudo, a preocupação com a
et. al (2018) mostrou que a incidênciade sepsenefrotoxicidade, principal efeito adverso da
hospitalar causada por MRSA foi de 73,22%,vancomicina,limitaautilizaçãodeste
apresentando 56,33% de mortalidade. Deantimicrobiano (FILIPPONE;KRAFT;
acordo com estes autores, pacientes infectadosFARBER, 2017).Fatores de risco como
por MRSA tem até cinco vezes maisterapias com altas doses de vancomicina,
probabilidade de morte do que aquelesduração da terapia e método de administração
infectados pelos demais agentes microbianosestão associados ao efeito colateral da
(LIMA et al., 2018). Adicionalmente, estevancomicina. Desde modo, faz-se necessário
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2. MATERIAIS E MÉTODOS
A pesquisa dos trabalhos científicos
foi realizada por meio das plataformas online
Portal CAPES, SciELO, Science Direct e
Google Acadêmico .
Dos trabalhosencontrados a partirdos
descritores: vancomicina;MRSA;VISA;
infusãocontínua;AUC/MIC.Foram
selecionados46artigosque envolviam
elucidação química, fisiológica e aplicação de
vancomicina no tratamento de infecções
causadas por bactériasmultirresistente.
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
3.1 Sraphylococcus aureus e resistência
O S aureus é de relevância clínica
devida sua alta patogênese, possuiu alta
capacidade de adaptação, além de ser um dos
principais agentes causadores de infecções
hospitalares e comunitárias. Os sítios de
contaminação são variadosabrangendo desde a
corrente sanguínea, pele, tecidos moles, trato
respiratório inferior, podendo causar infecções
relacionadas à instrumentação médica, como
bacteremia por meio da contaminação de
cateter central, além de algumas infecções
gravescomo endocardite eosteomielite
(DIEKEMAetal.,2001; LINDSAY;
HOLDEN, 2004).
reunir informações a fim de ampliar osA notável capacidade de aquisição de
conhecimentos sobre o a terapia com a resistênciaamúltiplasclassesde
vancomicinae os esquemas terapêuticoscom o antimicrobianos dificulta o tratamento de
objetivo de contribuirnaotimização terapêutica infecções causadasporS.aureus.
e diminuiros riscosde efeitosadversos. Historicamente, aresistênciado S aureussurgiu
dentro de dois anos após a introdução da
penicilina na prática clínica (KIRBY, 1944).
Em 1942, foi detectada a primeira cepa de S
aureusresistenteàpenicilina
(RAMMELKAMP;MAXON, 1942).O
antimicrobiano semissintético meticilina foi
desenvolvido no final dos anos 1950, e os
primeirosregistrosde resistênciado S aureus à
meticilina (MRSA) foram clinicamente
identificadosem1960 (CHAMBERS; DELEO,
2009).
As cepas de MRSA produzem uma
proteína de ligação à penicilina alterada (PBP)
e essa alteração está associada à diminuição da
afinidadedamaioriadaspenicilinas
semissintéticas, como a meticilina, ao sítio de
ligação do fármaco (KATAYAMA; ITO;
HIRAMATSU, 2000). Surgindo inicialmente
em cepas de enterecocos, está ligado à um
transposon, que constitui partedeum
plasmídeo conjugativo de rápida transferência.
Resulta em alterações no alvo D-alanil-D-
alanina em D-alanil-D-lactato ou em D-alanil-
D-serina, que devido carência de ligantes para
pontes de hidrogênio dificulta a ligação à
vancomicina (ARIAS; COURVALIN;
REYNOLDS, 2000). Outro mecanismo de
resistênciado S aureus conhecido é a produção
de β-lactamases, capazes de romper o anel β-
lactâmico presentes nas penicilinas, como a
meticilina(SONG et al., 2019).
133
Estratégiaspara a otimização do uso da vancomicinana terapia de infecções
O MRSA, na maioria dos casos, é
responsável por 25 a 50% das infecções por S
aureus em ambiente hospitalar e apresenta
elevada taxa de morbilidade e mortalidade,
além da resistência a todas as penicilinas e a
maioriados outros fármacosβ-lactâmicos. Esta
resistênciaantimicrobianatemrepresentado um
desafio em termos de tratamento e controledas
infecções estafilocócicas (DIEKEMA et al.,
2001).
3.2 Vancomicina farmacocinética (PK) e
farmacodinâmica (PD)
A vancomicina é um antimicrobiano
glicopeptídeo com peso molecular de 1500
daltons, administrada exclusivamente por via
endovenosa, não é metabolizada e a principal
via de excreção é a renal (Figura 1) (JEFFRES,
2017). A administração da vancomicina deve
ser em infusão lenta de no mínimo 1 hora. Em
pacientes que apresentamíndices de depuração
de creatinina normais, a vancomicina tem uma
fase de distribuição αde, em média, 30 minutos
até umahora e meia-vidadeeliminação de6-12
horas. Ovolume dedistribuição deste
antimicrobiano é baixo, variando de 0,4 - 1
L/Kg. Ataxa de ligação a proteínasplasmáticas
da vancomicina tem sido relatada na literatura
entre 10% a 50% (RYBAK, 2006).
Figura 1. Estrutura química da Vancomicina. Fonte:
Brunton;Chabner;Knollmann,(2012)
A vancomicina é capaz de penetrar na
maioriadostecidos,emborasua
compartimentalização sejavariável
dependendo do quadro inflamatório. Por
possuir alto peso molecular, o potencial de
compartimentalização da vancomicina no
líquido céfalo raquidiano e nospulmõesé baixo
na ausência de processo inflamatório, devido à
faltade aumento da permeabilidade, resultando
em maiorrisco deconcentração subterapêuticas
nestes tecidos. No entanto, com o aumento da
permeabilidade promovida pela inflamação, à
vancomicinapenetra maisfacilmenteatingindo
níveisterapêuticosfacilmente(RYBAK, 2006).
O mecanismo de ação antimicrobiano
da vancomicina ocorre pela inibição da síntese
da parede celular bacteriana, principalmente
das Gram-positivas. O fármaco possuiu alta
afinidade pela extremidade terminal D-alanil-
D-alanina de unidades precursoras da parede
celular impedindo a reação de transglicosilase,
tornando-se bactericida para bactérias em
multiplicação(BRUNTON;CHABNER;
KNOLLMANN, 2012).
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Casagrande et al., 2022
Arquivos do Mudi, v. 26, n. 1, p. 131 - 142, ano 2022
Em 2006, o Clinical and Laboratory
StandardsInstitute(CLSI) reduziu os limitesde
nefrotoxicidadeinduzidapela vancomicinanão
acumulo de vancomicina nas células renais e
alteração da função mitocondrialemcélulas do
túbulo proximal(STOKES, 2017). Destemodo,
a lesão no túbulo renal é mediada por estresse
oxidativo, ativação de vias inflamatórias e do
exclusiva, todavia, o mecanismo envolvendo a
sensibilidade e resistência para CIM desistema complemento (PRYBYLSKI, 2015).
vancomicina de ≤ 4 para ≤ 2 mg / LSuperóxidos resultantes do estresse oxidativo
(classificado como suscetível), de 8-16 para 4-levam a despolarização do potencial da
8 mg / L (intermediário) e de ≥32 a ≥16mg/Lmembrana mitocondrial, com liberação do
(resistente). Estudos sugeriram que os níveiscitocromo C promovendo a ativação da via das
séricos de vancomicina < 10 mg/L podemcaspases 3 e 9, que estão relacionadas a
prever falha terapêutica e a seleção deapoptose celular (PRYBYLSKI, 2015). Além
Staphylococcusaureusresistenteàdisso, a obstrução tubular com cilindros
vancomicina(VRSA)ou Staphylococcuscontendo precipitadosde vancomicinatambém
aureusintermediário à vancomicinatem sido proposto como potencial mecanismo
(VISA)(VAN HAL; LODISE; PATERSON,de toxicidade (PAZHAYATTIL; SHIRALI,
2012). 2014).
A nefrotoxicidade associada à terapia
3.3 Nefrotoxicidadecom vancomicina é em sua maioria de leve à
A via renal é a principal via de moderada e normalmente reversível. Este
eliminação da vancomicina, sendo quase que quadro é definido pelo aumento dos níveis
séricos da creatina> 0,5mg/dL(ou aumento de
50%), em diferentesamostrascoletadasemdias
é bem compreendido. A vancomicina atravessa diferentes sem que haja outra justificativa
a membrana basolateral do epitélio tubular aparente (ÁLVAREZ et al., 2016). Além disso,
proximal via sistema de transporte de ácidos propõem-se que a redução do débito urinário
orgânicos e via transporte mediado pelo também seja incluso como parâmetro para
receptormegalina na superfícieapical. avaliar o comprometimento renal durante a
Estudos em animais sugerem que o farmacoterapia com vancomicina (MEHTA et
estresseoxidativoinduzidopeloal.,2007).Aindapodemserusados
antimicrobiano nas células do túbulo renalbiomarcadores que identificam disfunções no
proximal pode levar a isquemia tubulartúbulo proximal, como NGAL, KIM-1 e IL-18
resultado em dano agudo do tubulointersticialpara diagnosticar a lesão renal precocemente e
(GUPTA; BIYANI; KHAIRA, 2011). Osestabelecer bom prognóstico(PRYBYLSKI,
principaisfatores que tem sido proposto para o2015).
desenvolvimento da nefrotocixidade são o
3.4 Estratégias para otimização da eficácia
da Vancomicina
135
Estratégiaspara a otimização do uso da vancomicinana terapia de infecções
A lógica potencial para utilização da
erradicação menor e a uma taxa de mortalidade
maior (MOISE-BRODER et al., 2004).
Contudo, a determinação de uma AUC
3.4.1 Área soba curva de concentração sobreresultando no desenvolvimento de resistência
administrada(RYBAK, 2006).
a concentração inibitória mínima antimicrobiana, incluindo tanto o VISA quanto
(AUC/MIC) o VISA heteroresistente (hVISA). Assim,
O potencial antimicrobiano da recomenda-se uma concentração estacionária
vancomicina é tempo dependente, ou seja, mínima de 15 a 20 mg/L para assegurar que a
quando maior o tempo de exposição do AUC/CIM ≥ 400 em infecções mais graves,
microrganismo a concentrações superiores a como pneumonia, bacteremia, endocardite,
concentração inibitóriamínima(MIC), maior é meningite e osteomielite (AMERICAN
o potencial bactericida da vancomicina. THORACIC SOCIETY; INFECTIOUS
Todavia, o efeito pós-antimicrobiano daDISEASES SOCIETY OF AMERICA, 2005).
vancomicina é dependente da concentração De acordo com RYBAK et al. (2009),
a dose de ataquedeve ser 25-30 mg/kg, seguido
de manutenção de 15-20 mg/kg a cada 8 a 12
AUC/MIC está relacionado com a horaspor intermitenteadministração , ou a dose
farmacodinâmica da vancomicina e o efeito de ataque de 15-20 mg/kg e 30 mg/kg em 24
pós-antimicrobiano prolongado observado horas para uso contínuo regimes de infusão. O
contra patógenos suscetíveis (MARTINEZ; uso de dose de ataque tem sido proposto como
PAPICH; DRUSANO, 2012). uma estratégia para evitar níveis
Estudo avaliando a relação de subterapêuticos nos estágios iniciais do
AUC/MIC em pacientes com pneumonia tratamento, alcançando rapidamente a
causada pelo MRSA, demonstrou que valor de AUC/MIC acima de 400 evitando o
AUC/MIC de
⩾
400 está associado a um aparecimento de nefrotoxicidade (ÁLVAREZ
resultado bem sucedido, enquanto que valores
et al., 2016).
de AUC/MIC < 400 indica uma taxa deA monitorização do nível sérico de
vancomicina é aconselhável em pacientes com
alto risco de insuficiência renal, por exemplo:
os pacientes em estágios críticos da doença,
e, então a estimativa da AUC/MIC, é difícil,aquelesquerecebemaltasdosesdo
devido ao grande número de análises de
antimicrobiano ou submetidos a terapia por
sanguíneas necessárias após uma dose única.maisde 3 a 5 dias, fazendo uso concomitantede
Assim, recomenda-se a dosagem dos níveis
outras drogasnefrotóxicas como:
séricos mínimos nas condições do estadoaminoglicosídeos, diuréticosde alça,
estacionário como um substituto. É improvável
anfotericina B, piperacilina-tazobactam,
que uma concentração de vale <10 mg/Laciclovir, vasopressores e contraste
representeumarazãoAUC/MIC≥400,
intravenoso. Pacientes obesos ou com baixo
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Casagrande et al., 2022
et al., 2019).
vancomicina deve ser realizada quando atingir
o estado estacionário, ou seja, após três doses
administradas por via intravenosa a cada 12
horas. Para assegurara concentração mínima, a
amostradeveser coletada30 a 60 minutosantes
naqueles em tratamento dialítico (ZAMONER
pesocorporal;pacientescomgrandesconcentração de pico e vale da vancomicina
flutuaçõesno volumede distribuição dedrogas,atingirem respectivamente 77,11 e 63,60
como gestantes e crianças; com histórico deμg/mL o paciente desenvolveu insuficiência
doença renal crônica, ou lesão renal aguda, ourenal grave. Deste modo, a concentração
mínimade vancomicina, vale, deve sersuperior
à 20 mg/L e a concentração máxima, pico, não
A dosagem do nível sérico dedeve exceder 80 mg/L a fim de minimizar os
efeitos adversos do antimicrobiano (NEELY et
al., 2014).
3.4.2 Infusão contínua
Tradicionalmenteoesquema
tratamento com a vancomicina (ZAMONER et
al., 2019). Para determinação na concentrações
de pico e vale, a dosagem deve ser realizada
aproximadamente 1 h após o final da infusão e
entorno de 30 min antes da dose seguinte afim
da infusão de qualquerdose entre o terceiro e oposológicoparadeadministraçãoda
quinto dia de terapiacom antimicrobiano. Casovancomicina é intravenosa intermitente. No
a função renal for normal no início doentanto, após a constatação do potencial
tratamento ou a depuração de creatininaestiverbenefício daaplicação contínuadevancomicina
em 10 mL/min/1,73m
2
a amostra deve serintravenosa, esta foi rapidamente considerada
coletada em até 48 horas após o início douma modalidade de administração alternativa
promissora(HUTSCHALA et al., 2009).
O regimede infusão contínua consiste
na administração da primeira dose durante 60
minutos, seguido da administração contínua da
dose ajustada de vancomicina. Enquanto que o
deobteroestágioestacionáriodoregime de infusão intermitente, ou prolongada,
antimicrobiano(CRASS et al., 2018). a dose é administrada por via endovenosa
Após atingir o alvo terapêutico a durante 60 minutos, a cada 12 horas
frequência domonitoramento, podeser(WYSOCKI et al., 2001).
semanalmente para pacientes A infusão contínua de vancomicina
hemodinamicamente estáveis. Em pacientes resulta em maior taxa de alcance do alvo
instáveis, avaliações mais frequentes (em terapêutico, menor variação entre pacientes,
algumassituaçõesdiariamente)são necessárias, atinge mais rapidamente concentrações
mas não há frequência exata preestabelecida plasmáticas requeridas, otimizar a
sendo então baseada no julgamento clínico farmacodinâmica, há menor necessidade de
(YE; TANG; ZHAI, 2013). ajustesdedose e permanecemaiorpercentagem
O trabalho de Barceló-Vidal, do tempo em níveis terapêuticos em 24 horas
Rodríguez-García e Grau, (2018), que após a(ZHU; ZHOU, 2018).
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Estratégiaspara a otimização do uso da vancomicinana terapia de infecções
Estudo promovido a fim de comparar
efeitosentreregimeposológico intermitenteeo
de infusão contínua em pacientes críticos, em
pacientes com administração intermitente (500
mg de vancomicinaa cada 6 horas ou 1g a cada
12 horas infundindo por uma hora), em relação
à pacientesem infusão contínua(dose inicialde
1g por uma hora, seguida de infusão contínua
de 1g de vancomicina diluída em 50 mL com
Metanáliseconduzidapor Hanrahan et
da menorquantidade de vancomicinarequerida
no esquemaposológico e a menorfrequênciade
coleta de mostras para monitorar o tratamento.
Economias adicionais também poderiam advir
da redução do número de amostras necessárias
para determinação do nível sérico de fármaco
com infusão contínua de vancomicina, como
redução na utilização de materiais de consumo
(WYSOCKI et al., 2001).
(TAFELSKI et al., 2015).
taxa de infusão de acordo com o nível deA insuficiência renal aguda (IRA) foi
comprometimentorenal).Constatouque relacionada comaltas concentrações de
aqueles que estavam em regime infusão vancomicina em um estudo com pacientes
contínuaalcançaramosníveisséricosdesejados portadores de pneumonia causada por MRSA
primeiro e foram menos expostos a níveis (LIU et al., 2017). Ainda, LODISE et al. (2009)
séricos subterapêuticos quando comparado aos sugere que terapia com vancomicina de
emregime posológico intermitente infecções causadas porbactérias Gram-
positivas com valores elevados da MIC estão
associadas a maior incidência de IRA. Tendo
al. (2015) comparando a administração deem vista que são necessárias altas doses de
vancomicina por infusão contínua versusvancomicina para atingir concentração de
farmacoterapia intermitente concluiu que oAUC/MIC < 400. Trabalho com pacientes
esquema posológico não interfere nos índiceshospitalizados de BOSSO et al. (2011),
denefrotoxicidade. Noentanto, recentedemonstrou que terapias com vancomicina,
metanálise envolvendo onze estudos reveloupara infecções por MRSA, que ultrapassem a
que pacientestratados com infusão contínua deconcentraçãoséricade15mg/Lestão
vancomicina tiveram incidência menor defortemente associadas a IRA
nefrotoxicidade em relação aos pacientes queindependentemente de outros fatores de risco
receberam o antimicrobiano em esquemaconhecidos para lesão renal Desde modo,
intermitente,enquanto queaeficáciaempregar esquemas posológicos que
terapêuticanão foi diferente entre os esquemasproporcionemmaiorAUC
0-24
/MICé necessário
posológicos (HAO; CHEN; ZHOU, 2016).para aumentar a eficiência e segurança da
Estudo randomizando evidenciou queterapiacom vancomicina.
10 dias de infusão contínua de vancomicina foiRecomenda-se que para pacientes
23% mais barato do que 10 dias de infusão de cominsuficiênciarenal, hajaajustedadosecom
intermitente de vancomicina, tanto em virtude base na filtração glomerular estimada. Para
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Casagrande et al., 2022
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depuração de 10-50 mL/min/1,73m
2
, a dose de
15 mg/kg é recomendada a cada 24-96 horas e,
para depurações inferiores a 10 mL/min/1,73
m
2
, a dose de 7,5 mg/kg a cada 48-72 horas.
Alguns autores sugerem nomogramas para
auxiliar no ajustar a dose. No entanto, os
estudos que orientaram esses ajustes de dose
são baseados emsituações estáveis de
creatinina, um contexto que não ocorre em
pacientes com IRA(FILIPPONE;KRAFT;
FARBER, 2017).
Alguns sites auxiliam no ajuste da
dosagem, como o vancomycin-calculator.com,
desenvolvido pelo método farmacocinético de
Baue, que ajusta a dose para pacientes com
IRA, obesose com baixo peso (FEWEL, 2017).
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Infecções por MRSA são de grande
importância médica e epidemiológica, além de
geralmente serem de difícil tratamento. A
vancomicina é uma das principais alternativas
terapêuticas, e o esquema de infusão contínua
maximiza o sucesso do tratamento além de
diminuir o aparecimento das reações adversas
ligadas a este antimicrobiano.
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